O receptor da insulina é uma proteína tirosina quinase específica

A insulina regula tanto o metabolismo quanto a expressão gênica: o sinal da insulina passa do receptor da membrana plasmática para as enzimas do metabolismo sensíveis à insulina e ao núcleo, onde estimula a transcrição de genes específicos. O receptor ativo da insulina consiste de duas cadeias alfa idênticas projetando-se para a face externa da membrana plasmática e duas subunidades beta transmembrana com sua carboxiterminal projetando-se dentro do citosol (Figura 1). As cadeias alfa contêm o domínio de ligação da insulina e os domínios intracelulares das cadeias beta contêm a atividade da proteína quinase que transfere um grupo fosforila do ATP para o grupo hidroxila dos resíduos de Tyr em proteínas-alvo específicas. A sinalização por meio do receptor da insulina está ilustrada na Figura 2. Ela começa (etapa 1) quando a ligação da insulina às cadeias alfa ativa as cadeias beta da tirosina quinase e cada monômero alfa-beta fosforila resíduos Tyr críticos próximos do carboxiterminal da cadeia beta do seu parceiro no dímero. Essa autofosforilação abre o sítio ativo, permitindo que a enzima fosforile resíduos de Tyr de outras proteínas-alvo.
Uma dessas proteínas-alvo (etapa 2) é o substrato 1 do receptor da insulina (IRS-1 - "insulin receptor substrate"). Assim que fosforilado nos resíduos de Tyr, IRS-1 torna-se o ponto de nucleação de um complexo de proteínas que transporta a mensagem do receptor da insulina aos alvos finais no citosol e no núcleo, através de uma longa série de proteínas intermediárias. Primeiro um resíduo de P-Tyr na IRS-1 é ligado ao domínio SH2 da proteína PI-3 quinase (PI-3K. (SH2 é a abreviação de "Src homology 2"; as sequências de domínios de SH2 são semelhantes a um domínio em uma proteína chamada Src. Várias proteínas sinalizadoras contêm domínios SH2, todas as quais se ligam a resíduos de P-Tyr em uma proteína parceira). Ativada dessa forma, PI-3K converte o fosfolipídio de membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, também chamado de PIP2, em fosfatidil inositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que indiretamente tiva outra quinase, a proteína quinase B (PKB). Quando ligada a PIP3, PKB é fosforilada e ativada por uma outra proteína quinase, PDK1. PKB fosforila então resíduos de Ser ou Thr nas suas proteínas-alvo, uma das quais é a glicogênio sintase quinase 3 (GSK3). Na sua forma ativa, não-fosforilada, a GSK3 fosforila a glicogênio sintase, inativando-a e, portanto, diminuindo a síntese do glicogênio. Quando fosforilada pela PKB, GSK3 é inativavada. Dessa forma, prevenindo a inativação da glicogênio sintase, a cascata da fosforilação de proteínas iniciada pela insulina estimula a síntese do glicogênio (Figura 2). Acredita-se também que a PKB desencadeie o movimento dos transportadores da glicose (GluT4) das vesículas internas até a membrana plasmática, estimulando a captação da glicose do sangue.

Fonte: Lehninger 3ª edição.